Krebsmedikament als epigenetische Gedächtnisstütze
Wenn Sie Angst vor Spinnen haben, könnten Sie bald von einem Medikament profitieren, das Ihre Fähigkeit verbessert, Ihre Arachnophobie zu verlernen, ohne unerwünschte Nebenwirkungen zu haben.
Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACis) sind chemische Verbindungen, die als Hilfsmittel bei der Chemotherapie gegen verschiedene Krebsarten eingesetzt werden. Das Medikament verstärkt die Wirksamkeit der Chemotherapie, ohne dass bei Einnahme ohne Chemotherapie spürbare Wirkungen auftreten. In den letzten zehn Jahren wurden HDACis auch in Tiermodellen in der Psychiatrie und Neurologie als kognitive Verstärker eingesetzt. Es ist bekannt, dass das Medikament bei diesen Tieren das Gedächtnis verbessert, ohne offensichtliche Nebenwirkungen zu zeigen, was die Forschenden verwunderte, da das Medikament systemisch verabreicht wird.
Nun haben Forschende der EPFL herausgefunden, dass HDACis als epigenetische Gedächtnisstützen wirken, d.h. sie unterstützen die Fähigkeit der Zelle, genau die Gene abzulesen, die für die synaptische Plastizität wichtig sind, und verbessern so die Kommunikation zwischen den Neuronen. Die Ergebnisse wurden in PNAS veröffentlicht.
«Das Medikament unterstützt ganz bestimmte Gene, nämlich diejenigen, die bereits am Lernen beteiligt sind, und beeinflusst kaum andere Gene, die zum Beispiel unerwünschte Nebenwirkungen haben könnten», erklärt Johannes Gräff, Hauptautor der Studie, «das nennt man epigenetisches Priming.»
Gräff, dessen Labor am Brain Mind Institute der EPFL die epigenetischen Mechanismen im Zusammenhang mit Gedächtnisspeicherung und -verfall untersucht, machte Versuche mit Mäusen, um HDACis zu verstehen. Er und sein Team setzten Mäuse Elektroschocks aus, ein sogenanntes Pawlowsches (Angst-)Konditionierungsparadigma, ein Test für das assoziative Gedächtnis. Ohne das Medikament lernten die Mäuse nur sehr wenig. Mit dem Medikament verdoppelten sie ihre Gedächtnisleistung. Das Experiment wurde von den Veterinärbehörden mit dem Schweregrad 2 bewertet.
«Das Medikament verbessert das Gedächtnis nur, wenn man aktiv etwas lernt», fährt Gräff fort, «es beschleunigt die Gene, die bereits in Bewegung sind, um zu lernen. In Analogie dazu ist es einfacher, zu beschleunigen, wenn man bereits Ski fährt, als aus dem Stand heraus zu beschleunigen.»
Ausserdem fanden Gräff und sein Team heraus, dass das Medikament direkt auf das Epigenom wirkt, indem es epigenetische Veränderungen auslöst, die das Lernen unterstützen. Chromatin, ein Komplex aus DNA und Proteinen, der in erster Linie lange DNA-Moleküle in kompaktere Strukturen verpackt, muss zugänglich sein, damit die Transkription von Genen für synaptische Plastizität stattfinden kann. Mithilfe fortschrittlicher Sequenzierungstechnologien konnten die Forschenden feststellen, dass die Zugänglichkeit von Chromatin bei bestimmten Genen, die für die synaptische Kommunikation wichtig sind, verbessert war.
Diese Erkenntnisse sind wichtig, da mehrere HDACis bereits für die Krebsbehandlung von Patientinnen und Patienten zugelassen sind, was bedeutet, dass sie sicher in der Anwendung beim Menschen sind. Sie können nun für klinische Versuche an Menschen zur Verbesserung des Gedächtnisses eingesetzt werden. In Europa laufen derzeit zwei klinische Studien, eine mit dem Ziel, die Angst vor Spinnen besser zu verlernen, die andere zur Verbesserung des Gedächtnisses bei Alzheimer-Patienten.
