Wie Gene, Geschlecht und Alter die Lebenserwartung beeinflussen

Altern, Seneszenz und Tod werden als unvermeidlich angesehen. Manche Menschen altern schneller, manche leiden an altersbedingten Krankheiten, und manche sterben früher als andere. Robert Williams von der UTHSC, der dieses Projekt 2016 zusammen mit Johan Auwerx von der EPFL ins Leben gerufen hat, weist darauf hin, dass «die Suche nach gemeinsamen molekularen Nennern für Altersunterschiede entscheidend ist. Lebenserwartung und Gesundheit unterliegen einer gewissen genetischen Kontrolle, die sowohl innerhalb als auch zwischen den Arten variiert. Einmal definiert, können wir dann rational eingreifen».

Das Problem ist, dass die Lebensspanne – die Dauer des Lebens – eines der kompliziertesten Merkmale ist, die man untersuchen kann, und dass sie von Genen und der Umwelt sowie deren komplexen Wechselwirkungen beeinflusst wird. Diese Komplexität macht die Untersuchung des Alterns und der Lebensspanne beim Menschen zu einer Herausforderung, da jeder von ihnen seine eigene genetische Veranlagung und Umweltbelastung hat. In Studien an Labororganismen unter kontrollierten Bedingungen wird versucht, diese nun vereinfachten Zusammenhänge zu entschlüsseln, um Einblicke in diesen komplexen Prozess zu gewinnen.

Forschende eines Konsortiums unter Leitung der EPFL und der UTHSC sind dem Verständnis dieser Zusammenhänge einen Schritt näher gekommen, indem sie die Lebensspanne in der bisher grössten Studie zur Langlebigkeit von Mäusen untersucht haben, dem Interventions Testing Program (ITP) des National Institute of Aging (NIA). Das ITP, das 2004 ins Leben gerufen wurde, ist ein institutionenübergreifendes Programm, mit dem die Auswirkungen verschiedener Behandlungen auf die Langlebigkeit getestet werden sollen. Um eine menschliche Population zu simulieren, wurden Hunderte von genetisch unterschiedlichen Mäusen beiderlei Geschlechts an drei verschiedenen Orten behandelt: Das Jackson Laboratory (unter Leitung von Prof. David Harrison), die University of Michigan in Ann Arbor (unter Leitung von Prof. Richard Miller) und das University of Texas Health Science Center, San Antonio (unter Leitung von Prof. James Nelson und Randy Strong). Diese Kombination aus verschiedenen Standorten und wirklich unterschiedlichen Mäusen ermöglicht es den Forschenden, lebensverlängernde Behandlungen zu finden, die für alle Individuen, Umgebungen und sogar Arten anwendbar sind.

Genetische Determinanten der Langlebigkeit sind geschlechtsspezifisch oder machen erst ab einem bestimmten Alter einen Unterschied

Da für jeden Eingriff unbehandelte Mäuse (oder Kontrollmäuse) als Referenz herangezogen werden, ist eine grosse Anzahl solcher Mäuse zu einer Fundgrube für Daten geworden, mit denen sich die Faktoren der natürlichen Lebensspanne untersuchen lassen. Die Forschenden der EPFL und des UTHSC haben das Erbgut von mehr als 3000 Individuen einer riesigen Mäusefamilie anhand von kleinen Schwanzstücken gemessen, die ihnen im Alter von nur 30 Tagen abgeschnitten wurden. Nach der Genotypisierung und der Alterung bis zum natürlichen Tod untersuchten sie die Beziehung zwischen DNA-Unterschieden und Unterschieden in der Lebensspanne der einzelnen Mäuse. Diese genetische Kartierung ermöglichte es den Teams, DNA-Abschnitte im Genom zu definieren, die sich auf die Langlebigkeit auswirken: «Wir fanden heraus, dass die DNA-Abschnitte oder Loci, die mit der Langlebigkeit verbunden sind, weitgehend geschlechtsspezifisch sind. Bei Frauen gibt es eine Region auf Chromosom 3, die sich auf die Lebenserwartung auswirkt, aber bei Männern hat diese Region keine Auswirkungen. Viele Männer sterben aus Gründen, die nichts mit dem Altern zu tun haben, wie z. B. Kämpfe und Krebserkrankungen, jünger. Als wir daher Männer, die früh sterben, aus der Analyse herausnahmen, traten genetische Signale zutage. Interessant ist, dass je nach Altersschwelle neue Loci auftauchen, was darauf hindeutet, dass einige genetische Variationen erst ab einem bestimmten Alter relevant werden (sich auf die Lebensspanne auswirken)», erklärt Maroun Bou Sleiman vom LISP der EPFL.

Genetik und frühes Wachstum beeinflussen die Langlebigkeit

Neben den genetischen Determinanten der Langlebigkeit untersuchten die Forschenden auch andere Faktoren. Der Zusammenhang zwischen der Geschwindigkeit und dem Umfang des Wachstums eines Organismus und der Langlebigkeit ist bereits beschrieben worden. Im Allgemeinen sterben grössere Mäuse jünger. Sie zeigen, dass einige, aber nicht alle genetischen Auswirkungen auf die Langlebigkeit durch Auswirkungen auf das Wachstum bedingt sind. Was sind nun diese nicht genetischen Auswirkungen? Einer davon ist, wie sich der frühe Zugang zu Nahrung auf das Wachstum auswirkt. Maroun Bou Sleiman erläutert: «Wir haben beobachtet, dass Mäuse aus kleineren Würfen (mit weniger Geschwistern) im Erwachsenenalter tendenziell schwerer sind und kürzer leben. Mäuse aus grösseren Würfen müssen sich die Milch ihrer Mutter mit mehr Geschwistern teilen und wachsen daher langsamer und leben im Durchschnitt länger». Die Forschenden bestätigen diese Tendenzen und zeigen darüber hinaus in Zusammenarbeit mit dem Team von Zoltan Kutalik von der Universität Lausanne in grossen menschlichen Datensätzen mit Hunderttausenden von Teilnehmenden einen entgegengesetzten Einfluss von frühem und spätem Wachstum auf die Langlebigkeit.

Die Jagd nach Genen für Alterung und Langlebigkeit

Neben der Charakterisierung der Auswirkungen auf die Langlebigkeit konzentrierten sich die Forschenden auf die Suche nach den wahrscheinlichsten Genen, die bei der Bestimmung der Langlebigkeit eine Rolle spielen. Sie massen die Auswirkungen von DNA-Variationen auf die Expression von Genen und verglichen ihre Analysen mit mehreren menschlichen und nicht-menschlichen Datenbanken. Auf diese Weise konnten sie einige Gene benennen, die wahrscheinlich die Alterungsrate beeinflussen. Anschliessend testeten sie die Auswirkungen der Manipulation dieser Gene in Rundwürmern (C. elegans) und stellten fest, dass sich eine Untergruppe von Genstörungen tatsächlich auf die Lebensspanne auswirkte.

Die Zukunft liegt in der Gesundheitsspannenforschung

Diese Studie ist ein wichtiger Schritt zum Verständnis der Faktoren, die dafür verantwortlich sind, warum manche Menschen länger leben als andere. Johan Auwerx, einer der Hauptautoren der Studie, kommentiert jedoch: «Diese spezielle Studie konzentriert sich auf die Langlebigkeit, doch wichtiger ist wohl, wie lange die Gesundheit erhalten bleibt. Dies wird als ‹Gesundheitsspanne› bezeichnet, d. h. der Zeitraum des Lebens, der frei von Krankheiten ist. In Studien an Tiermodellen und schliesslich am Menschen muss untersucht werden, wie sich die Gesundheit im Längsschnitt verschlechtert, um dann nach den Ursachen zu suchen. Wir sind in unserem Labor mitten in einer solchen Studie über die Gesundheitsspanne.» Eine wichtige Frage bleibt: Kann man viele Krankheiten auf einmal aufschieben, indem man die Alterung global beeinflusst? Die Ergebnisse dieser Studie werden eine reichhaltige Quelle von Alterungsgenen sein, die hoffentlich die Entwicklung von Therapien leiten werden, die nicht nur die Lebensspanne, sondern auch die Gesundheitsspanne verlängern.