Der Tanz der Organpositionierung: ein Tango mit drei Proteinen
Um den Überblick über ihre Umgebung zu behalten, verwenden Zellen Zilien, antennenartige Strukturen, die eine Vielzahl von Reizen wahrnehmen können, darunter auch die Strömung von Flüssigkeiten außerhalb der Zelle. Genetische Defekte, die dazu führen, dass die Zilien nicht richtig funktionieren und ihre sensorischen Fähigkeiten verlieren, können zu Krankheiten führen, die als «Ziliopathien» bekannt sind, einschliesslich polyzystischer Nierenerkrankungen; sie können aber auch die korrekte asymmetrische Positionierung der inneren Organe während der Embryonalentwicklung stören – was als «Organlateralität» bekannt ist.
Ein Beispiel für eine solche Asymmetrie ist das Herz, das sich typischerweise auf der linken Seite befindet, und die korrekte Positionierung seiner Blutgefässe in einer links-rechts-asymmetrischen Anordnung ist entscheidend für eine effiziente Sauerstoffversorgung des Körpers. «Daher sind Einblicke in die molekularen Mechanismen, die die sensorischen Funktionen der Zilien zur Regulierung der Organlateralität vermitteln, wichtig», sagt Professor Daniel Constam von der Fakultät für Life Sciences der EPFL (Schweizerisches Institut für Experimentelle Krebsforschung).
In einer neuen Studie haben Forschende unter der Leitung von Constam und Professor Matteo Dal Peraro (EPFL Institute of Bioengineering) herausgefunden, dass der Faktor, der von den strömungsempfindlichen Zilien aktiviert wird, um die Lateralität der Organe zu bestimmen, durch zwei andere mit der Ziliopathie assoziierte Proteine reguliert wird, deren molekulare Funktionen bis jetzt nicht bekannt waren. Die Studie ist in PLoS Biology veröffentlicht.
Zum Tango-Tanzen braucht es drei
Wir wussten bereits, dass die Strömungsstimulation der Zilien die Links-Rechts-Asymmetrie bestimmt, indem sie ein als Bicaudal-C1 (BICC1) bekanntes Protein aktiviert. BICC1 bindet bestimmte Boten-RNAs (mRNAs) innerhalb der Zelle, um deren Zerfall zu beschleunigen, und zwar speziell auf der zukünftigen linken Seite des Körpers – wie ein Schalter, der regelt, was, wo und wie viel von einem Gewebe an dieser bestimmten Stelle «hergestellt» wird. Was wir nicht wussten, war, wie diese mRNA-bindende Aktivität selbst reguliert wird.
In der neuen Studie entdeckten die Forschenden, dass die mRNA-Bindung von BICC1 gemeinsam von zwei anderen Proteinen, ANKS3 und ANKS6, in einem komplizierten Proteinnetzwerk reguliert wird: «Wir haben uns auf ANKS3 und ANKS6 konzentriert, weil beide Proteine vor kurzem bei der Regulierung der Organlateralität eine Rolle gespielt haben», sagt Constam, «ANKS6 ist auch bei einer Untergruppe von Nephronophthise-Patienten mutiert. Wie ANKS3 und ANKS6 auf molekularer Ebene funktionieren, war jedoch noch nicht bekannt.»
Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler fanden heraus, dass das Netzwerk von ANKS3 und ANKS6 mit BICC1 mehrere Kontaktstellen in einen eleganten molekularen Tanz einbezieht: ANKS3 konkurriert mit mRNAs um die Bindung von BICC1, wird aber seinerseits durch das Protein ANKS6 moduliert, um zu steuern, wie es mit BICC1 interagiert. Diese strukturellen Veränderungen im ANKS3-Bicc1-Komplex, die durch ANKS6 ausgelöst werden, bestimmen, ob BICC1 Zugang zu bestimmten mRNAs hat oder nicht.
Grundlegende Biologie und mögliche Behandlungen für genetische Störungen
«Multivalente Protein-RNA-Interaktionsnetzwerke werden typischerweise von ungeordneten Regionen in Proteinen gesteuert», sagt Constam, «im Gegensatz dazu haben wir herausgefunden, dass das BICC1-Netzwerk durch spezifische Oberflächen von gut strukturierten Proteindomänen vermittelt wird, die entweder miteinander konkurrieren oder kooperieren. Die Kooperation zwischen ANKS3 und ANKS6 zur Lizenzierung der BICC1-Bindung an spezifische mRNAs stellt ein neues Paradigma in der Regulation der Genexpression dar.»
Die Studie trägt nicht nur zu unserem grundlegenden Verständnis der Organentwicklung bei, sondern eröffnet auch wichtige neue Forschungsmöglichkeiten, wie dieser ausgeklügelte Schalter von den Wimpern genutzt werden kann und wie künftige Therapien für genetische Störungen aussehen könnten, bei denen die Strömungswahrnehmung durch Wimpern gestört ist.
Daniel Constam: «Unsere Ergebnisse sind vor allem für die Ziliopathien von Bedeutung, denn bei angeborenen Organlateralitätsdefekten gibt es zu unseren Lebzeiten keine Heilungsversuche, während die Wiederherstellung der sensorischen Funktionen der Zilien bei verheerenden chronischen Erkrankungen wie polyzystischen Nierenerkrankungen und Nephronophthisis oberste Priorität hat.»
