Wie das COVID-19-Virus seine Ansteckungsfähigkeit erhöht

SARS-CoV-2, das neuartige Coronavirus, das erstmals Ende 2019 entdeckt wurde, hat sich seitdem weltweit ausgebreitet und zur COVID-19-Pandemie geführt, von der Millionen Menschen betroffen sind. Während die Länder mit den gesundheitlichen, sozialen und wirtschaftlichen Folgen zu kämpfen haben, arbeiten Wissenschaftlerinnen und Forschende weltweit unermüdlich daran, das Virus besser zu verstehen und wirksame Behandlungen und Impfstoffe zu entwickeln.

In einer neuen Studie haben Forschende der EPFL einen neuen Mechanismus aufgedeckt, durch den SARS-CoV-2 seine Infektiosität erhöht. Die Studie konzentriert sich auf das berüchtigte Spike-Protein des Virus, das es ihm ermöglicht, in menschliche Zellen einzudringen und diese zu infizieren. Die Forschungsarbeit, die jetzt in Nature Communications veröffentlicht wurde, wurde von Francisco S. Mesquita und Laurence Abrami in der Gruppe von Gisou van der Goot an der EPFL-Fakultät für Life Sciences geleitet.

Nach der Infektion eines Wirts manipuliert SARS-CoV-2 seine zelluläre Maschinerie, um ein Enzym zu verändern, das die Fähigkeit von Spike, in andere Zellen einzudringen, beschleunigt. Das Enzym mit der Abkürzung ZDHHC20 markiert normalerweise Proteine mit einem kleinen Fettmolekül, das ihre Funktionsweise verändert.

Doch bei einer Infektion übernimmt das Virus das ZDHHC20-Enzym: «In unserer früheren Arbeit haben wir das Enzym entdeckt, das das SARS-CoV-2-Spike-Protein modifiziert – es fügt ihm Lipide hinzu – und das ist für das Virus unerlässlich, um mit Zielzellen zu verschmelzen», sagt Gisou van der Goot. «Was wir jetzt zeigen, ist, dass das Virus tatsächlich eine Optimierung des Enzyms auslöst, indem es eine Veränderung in der Transkription seines Gens bewirkt.»

Bei der Analyse der Auswirkungen von SARS-CoV-2 auf das Gen (zdhhc20) stellten die Forschenden fest, dass das Virus eine Veränderung an seiner Transkriptionsstartstelle auslöst - dem Teil eines Gens, an dem der Prozess des «Ablesens» in ein Protein beginnt.

Bei der Untersuchung sowohl von Zellen im Labor als auch von lebenden Organismen bestätigten sie, dass diese «Transkriptionsänderung» ein Enzym mit 67 zusätzlichen Aminosäuren erzeugt. Dies reicht aus, um seine Lipid-addierende Aktivität auf das 37-fache zu steigern, was zu einer stark erhöhten viralen Infektiosität führt.

Das Team setzte auch metabolische Markierung, Western Blotting und Immunfluoreszenz ein, um Proteine zu visualisieren und zu quantifizieren und einen umfassenden Überblick über die Manipulationstaktiken des Virus zu erhalten.

Kryoelektronisches Mikroskopiebild von konzentrierten, PFA-fixierten SARS-CoV-2-Virussuspensionen. Bildrechte: van der Goot-Labor und D. Demurtas (BioEM EPFL Core Facility).

Bei näherer Betrachtung fanden die Forschenden heraus, dass diese Veränderung des Transkriptionsstarts von Genen etwas zu sein scheint, was Zellen normalerweise als Reaktion auf Stress oder Herausforderungen tun – im Fall der Studie eine chemisch induzierte Kolitis. Das bedeutet, dass SARS-CoV-2 einen bereits bestehenden Reaktionsweg auf Zellschäden ausnutzt, um mehr infektiöse Viren zu erzeugen.

Die Entdeckung verdeutlicht die Taktik von SARS-CoV-2, seine Infektiosität zu steigern, bietet eine Vorlage für potenzielle Behandlungen, und deutet darauf hin, dass andere Viren ähnliche Strategien zur Umgehung der Wirtsabwehr anwenden könnten. Ausserdem deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die zelluläre Reaktion, die das Virus nutzt, eine allgemeine Reaktion auf verschiedene Belastungen sein könnte, was die Erkenntnisse der Studie über die Virusinfektion hinaus erweitert.