Wie Bakterienstränge Tuberkulose verbreiten

Tuberkulose ist eine Lungenkrankheit, die durch das Bakterium Mycobacterium tuberculosis (Mtb) verursacht wird. Nach Angaben der WHO sind weltweit 10 Millionen Menschen an Tuberkulose erkrankt und 1,5 Millionen sterben daran. Sie ist die häufigste Todesursache bei HIV-Patienten und trägt wesentlich zur Resistenz gegen antimikrobielle Medikamente bei. Erstaunlich ist, dass schätzungsweise ein Viertel der Weltbevölkerung Mtb in sich trägt, ohne zu erkranken.

Bakterielle Schnüre

Eine der Besonderheiten von Mtb, die in den 1940er Jahren entdeckt wurde, besteht darin, dass es in den Zellen, die es infiziert, in «Strängen» wächst – insbesondere in den Alveolarzellen der Lunge, die für den Sauerstoffaustausch im Körper zuständig sind. Die Mtb-Fäden sind eigentlich Biofilme, charakteristische Strukturen, die viele Bakterienarten bilden, um zu überleben und sich zu vermehren (ein bekanntes Beispiel ist Zahnbelag).

Die Mtb-Fäden wachsen innerhalb infizierter Zellen und sind mit der Virulenz des Bakteriums und der Persistenz der Infektion verbunden. Das Verständnis ihrer Funktionsweise ist entscheidend für die Entwicklung von Strategien zur wirksameren Bekämpfung der Tuberkulose.

Das Entwirren der Schnüre

Eine neue Studie unter Leitung von Forschenden der EPFL beleuchtet nun die Bildung und Funktion von Mtb-Strängen in Alveolarzellen. Die Ergebnisse verbessern unser Verständnis der Tuberkulose-Pathologie erheblich und könnten zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien beitragen. Die in Cell veröffentlichte Studie wurde von Vivek Thacker in der Gruppe von John McKinney an der EPFL School of Life Sciences geleitet.

Die Forschenden untersuchten die Mechanopathologie der Mtb-Stränge. Dazu verwendeten sie einen fortschrittlichen, mikrotechnisch hergestellten Biochip namens «lung-on-a-chip», der die Struktur und Funktion des menschlichen Lungengewebes nachahmt. In Kombination mit Mausmodellen war das Team in der Lage, die frühen Stadien der TB-Infektion nachzuahmen und einen genaueren Blick darauf zu werfen, wie einzelne Mtb-Bakterien in den Alveolarzellen der Lunge zu Strängen heranwachsen.

Der Ansatz zeigte fünf wichtige Aspekte der Mtb-Stränge. Erstens handelt es sich um Strukturen mit einem «hohen Aspektverhältnis», was bedeutet, dass ihre Länge deutlich grösser ist als ihre Breite: Es sind lange, dünne Fäden. Diese Form ist für das Verständnis der Mechanopathologie und des Verhaltens der Fäden in den Wirtszellen während der Tuberkulose-Infektion von wesentlicher Bedeutung.

Zweitens sind die Fäden strukturell widerstandsfähig und bewahren ihre Integrität gegenüber mechanischen Störungen aufgrund eines «Phasenübergangs» – einer Änderung des Zustands der Lipidmonoschichten von Mtb, wenn sie zusammengedrückt werden, wodurch sie in der Lage sind, mechanische Energie zu speichern. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler ermittelten dies durch «agentenbasierte» Simulationen, einen rechnerischen Ansatz, der zeigte, wie diese mechanische Energiespeicherung die Bildung und Aufrechterhaltung der Strangstrukturen erleichtert.

Drittens können sich die dicht gepackten Mtb-Bakterien in den Strängen der Antibiotikabehandlung entziehen, was zeigt, wie die Wirksamkeit von Antibiotikabehandlungen gegen Tuberkulose eingeschränkt werden kann.

Viertens, und das ist sehr wichtig, «quetschen» die Fäden buchstäblich den Kern der Wirtszelle ein, was wiederum die Immunreaktionen der Zelle beeinträchtigt. Dies ist ein entscheidender Befund, da er erklärt, wie Mtb die Abwehrkräfte des Wirts unterdrückt, so dass die Infektion schwer zu bekämpfen ist.

Fünftens können die Fäden durch Zellen hindurch und zwischen Zellen hindurch dringen, was die Ausbreitung von Mtb in neue Gewebe erleichtert und die Fähigkeit des Wirts, die Infektion zu bekämpfen, weiter erschwert. Tatsächlich konnten die dicht gepackten Mtb-Bakterien in den Fäden selbst nach der Einwirkung klinisch relevanter Antibiotika-Konzentrationen wieder wachsen. Dieser Befund ist besonders besorgniserregend, da er darauf hindeutet, dass die derzeitigen Antibiotikabehandlungen weniger wirksam sein könnten, weil sie nicht bis zu den einzelnen Bakterien in diesen Strangstrukturen vordringen.

Die Studie fügt unserem Verständnis der Tuberkulose-Infektion und ihrer möglichen Behandlung eine neue Dimension hinzu: «Wir liefern einen konzeptionellen Rahmen für die Biophysik und Funktion von Nabelschnur-Architekturen bei der Tuberkulose-Infektion und -Therapie, unabhängig von den Mechanismen, die einzelnen Bakterien zugeschrieben werden», sagt Vivek Thacker. «Indem wir Mtb bei der Infektion als Aggregate und nicht als Einzelbakterien betrachten, können wir uns neue Interaktionen mit Wirtsproteinen für bekannte Effektoren der Mtb-Pathogenese vorstellen und ein neues Paradigma in der Pathogenese entwickeln, bei dem Kräfte aus bakteriellen Architekturen die Wirtsfunktion beeinflussen.»