Wie Genetik unseren Metabolismus beeinflusst
Das Metabolische Syndrom (MetS) ist ein Gesundheitszustand, der durch eine Gruppe von Risikofaktoren gekennzeichnet ist: hoher Blutdruck, hoher Blutzucker, ungesunde Cholesterinwerte und Bauchfett. Diese Faktoren erhöhen das Risiko für Herzkrankheiten, Typ-2-Diabetes und andere ernsthafte Gesundheitsprobleme.
Frühere Studien haben gezeigt, dass sowohl die Genetik als auch der Lebensstil einen Einfluss auf MetS haben. Studien am Menschen haben jedoch gezeigt, dass es schwierig ist, die genauen genetischen Faktoren der Krankheit und ihre Wechselwirkung mit der Umwelt zu bestimmen – die Unterschiede zwischen den Ernährungsgewohnheiten und Lebensstilen der Menschen haben sich als unkontrollierbar erwiesen.
Nun haben Forschende um Johan Auwerx von der EPFL das Problem angegangen, indem sie einen metabolischen Gesundheits-Score (MHS) entwickelt haben, der auf klinischen Parametern basiert und eine Mäuseart namens «BXD» als genetische Referenzpopulation verwendet. Diese Mäuse sind genetisch vielfältig, ähnlich wie der Mensch, und eignen sich daher hervorragend für die Untersuchung des genetischen Einflusses auf die Gesundheit. Nachdem sie das MHS entwickelt hatten, nutzten sie es, um die genetischen Grundlagen bei Mäusen zu erforschen, und validierten ihre Ergebnisse mit menschlichen Daten aus der UK Biobank. Die Studie wurde in Cell Systems veröffentlicht.
Die Forschenden fütterten 49 verschiedene Stämme von BXD-Mäusen im Alter von 8 bis 29 Wochen entweder mit einer Standarddiät oder mit einer fettreichen Diät. Dann massen sie fünf wichtige Gesundheitsindikatoren: Körperfettanteil, Nüchternblutzucker, Triglyceride, Gesamtcholesterin und Nüchterninsulinspiegel. Anhand dieser Messwerte erstellten sie einen metabolischen Gesundheits-Score (MHS), wobei ein höherer Wert für eine bessere Stoffwechselgesundheit steht.
Anschliessend nutzten sie fortschrittliche genetische Kartierungstechniken (quantitative trait locus mapping), um bestimmte Bereiche in der DNA der Mäuse zu finden, die mit dem MHS in Verbindung stehen. Darüber hinaus analysierten sie die Genexpression in der Leber und die Lipidprofile im Plasma, um molekulare Signaturen im Zusammenhang mit MHS aufzudecken. Schliesslich untersuchten sie die Genaktivität in den Mäuselebern und analysierten ihr Blut, um zu sehen, wie ihr Stoffwechsel auf molekularer Ebene funktionierte.
Die Studie ergab auch zwei signifikante genetische Regionen auf den Chromosomen 7 und 8, die in Abhängigkeit von der Ernährung mit der Stoffwechselgesundheit in Verbindung stehen. Diese Ergebnisse waren auch dann konsistent, wenn sie an verschiedenen Mäusegruppen getestet wurden, was den genetischen Einfluss auf die Stoffwechselgesundheit unterstreicht. In der Studie wurden zwei Kandidatengene, TNKS und MCPH1, identifiziert, die auch in menschlichen Datensätzen aus der UK Biobank und anderen Kohorten mit Stoffwechselmerkmalen in Verbindung gebracht wurden.
Schema zur Zusammenfassung der Forschungsmethodik. Bildrechte: Li et al 2024. DOI: 10.1016/j.cels.2024.05.006
Die Forschenden fanden auch heraus, dass eine gute Stoffwechselgesundheit mit einem besseren Management von Cholesterin und Fettsäuren sowie einer geringeren Aktivität bei bestimmten Zellstressreaktionen und Fettspeicherprozessen verbunden ist.
Insbesondere ist eine bessere Stoffwechselgesundheit (ein höherer MHS-Wert) mit einem geringeren Cholesterin- und Fettsäurestoffwechsel, einer verringerten mTORC1-Signalgebung (mTORC1 ist ein Proteinkomplex, der das Zellwachstum und den Stoffwechsel durch Reaktion auf Nährstoffe und Energieniveaus reguliert), einer verringerten Reaktion auf ungefaltete Proteine (eine Zellstressreaktion, die sicherstellt, dass Proteine ordnungsgemäss gefaltet und funktionsfähig sind) und der Adipogenese (Bildung von Fettzellen) in der Leber verbunden.
Die Ergebnisse zeigen potenzielle Wege auf, die für therapeutische Eingriffe in Frage kommen, und unterstreichen die Bedeutung der Genetik für die Stoffwechselgesundheit. Die Studie bietet ein robustes Modell für die Untersuchung von Gen-Umwelt-Interaktionen, während die Identifizierung von TNKS und MCPH1 als Schlüsselregulatoren neue Wege für das Verständnis und die potenzielle Linderung von Stoffwechselkrankheiten eröffnet.
Durch die Übertragung dieser Erkenntnisse von Mäusen auf den Menschen ebnet die Studie den Weg für personalisierte Ansätze zur Behandlung und Prävention von MetS.
